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Ralph Epaud
Quest-ce que le surfactant?
Le surfactant est un film mince qui tapisse lintrieur des alvoles pulmonaires. Cette substance possde des capacits tensioactives, cest dire quelle permet de diminuer les tensions qui sexercent sur la paroi des alvoles, empchant de ce fait la survenue dun affaissement de celles-ci. Le surfactant joue galement un rle immunitaire et dans la permabilit alvolaire (effet anti-dmateux).
Le surfactant est synthtis par des cellules pithliales alvolaires: les pneumocytes de type II, que lon appelle les cellules ouvrires de l'alvole. De forme cubique, elles scrtent, rgulent la scrtion et recyclent le surfactant. De plus elles donnent naissance aux pneumocytes de type I. Ces dernires de forme plate et trs allonge, ralisent les changes gazeux entre les poumons et le sang.
Surfactant dans la lumire de lalvole
Le surfactant est constitu de diffrentes molcules : environ de 80 90 % de lipides (corps gras) et de 10 15 % de protines. Il est compos dun ple hydrophile (qui a de laffinit pour leau) qui se dirige vers le liquide, et dun ple hydrophobe (qui na pas daffinit pour leau) qui se dirige vers lair, ces proprits lui permettent de staler sur toute la surface alvolaire.
Il existe 4 protines spcifiques, elles sont prsentes en faible quantit (moins de 3%) mais jouent un rle essentiel. On distingue les protines A, B, C et D (SP-A, SP-B, SP-C et SP-D). Les protines B et C sont de petites tailles et hydrophobes. Une fois synthtises dans le pneumocyte II, elles sont emballes et associes aux lipides dans les corps lamellaires puis libres la surface des alvoles. Les protines A et D sont de grandes tailles, hydrophiles, elles jouent un rle dans les mcanismes de dfense contre les infections pulmonaires.
Deux autres protines jouent galement un rle important dans la synthse du surfactant. On distingue une protine transporteuse,ABCA3 (ATP-binding cassette, sub-family A, member 3 ), qui permet lemballage des protines B et C dans les corps lamellaires. La protine NKX2-1 ( NK2 homeobox 1 ) autrement dnomme TTF-1 ( thyroid transcription factor 1 ) stimule la synthse des protines B, C et ABCA3.
Mtabolisme du surfactant dans un pneumocyte de type II
SP-A, B, C et D + ABCA3: protines du surfactant; RE: rticulum endoplasmique; G: appareil de golgi; CL: corps lamlaires; MT: myeline tubulaire
Le surfactant pulmonaire est essentiel pour la respiration. Les anomalies gntiques lies au dficit des
protines du surfactant sont des maladies rares et parfois graves. La synthse de ces protines est donc indispensable et vitale.
Les maladies lies aux anomalies du surfactant
Les gnes impliqus dans ces maladies respiratoires sexpriment tous sur un mode autosomique. Les autosomes sont les chromosomes non sexuels (ni Xet ni Y), cela implique donc que la transmission de la pathologie nest pas lie au sexe de lenfant.
La transmission peut-tre:
- Sur un mode autosomique rcessif: dans ce cas pour que le caractre sexprime, il demande la prsence de 2 allles identiques du gne codant pour cette maladie sur chacun des 2 chromosomes de la mme paire. La maladie se transmet donc par les gnes malades des 2 parents qui sont des porteurs sains. Ces 2 parents prsentent une fonction pulmonaire normale et sont indemnes datteinte respiratoire.
Transmission autosomique rcessive
- Sur un mode autosomique dominant: dans ce cas pour que le caractre sexprime, il demande la prsence d1 seul allle du gne codant pour cette maladie sur 1 seul chromosome de la mme paire. La maladie se transmet donc par le gne malade d1 seul des 2 parents. Lun des parents est sain, alors que lautre prsente des troubles respiratoires. Ce dernier, tout comme son enfant est porteur malade.
Transmission autosomique dominante
Dficit en protine B du surfactant
Le dficit en protine B du surfactant a t la premire cause gntique de dtresse respiratoire la naissance rapporte dans la littrature. Il entrane une maladie respiratoire trs svre et trs prcoce (avant la 12me heure de vie).
Plus de 30 mutations du gne codant la protine B du surfactant ont t identifies chez des patients atteints de dficit congnital en SP-B. Parmi ces mutations, la mutation 121ins2 est la plus frquente. Cette mutation serait originaire du Nord de lEurope et a une prvalence estime 1 pour 1000 individus.
La protine B est indispensable la vie. Il existe un dficit familial rcessif qui sans ressource thrapeutique provoque le dcs nonatal ltat homozygote. Ce dficit en protine B, se transmet donc simultanment par les deux parents qui sont porteurs sains.
Mutations du gne de la protine C du surfactant
Latteinte clinique associe aux mutations de la protine C du surfactant est minemment variable. En effet, il a t observ des formes nonatales qui peuvent survenir ds les premires semaines de vie et aussi des formes plus tardives qui se manifestent lge adulte.
Au cours des premires semaines de vie, les signes cliniques chez lenfant sont:
une hypoxie cest--dire une diminution du taux doxygne dans le sang se traduisant par une cyanose (couleur bleue de la peau),
une dyspne cest--dire une respiration rapide,
un tirage intercostal cest dire une rtraction des cotes durant la respiration due au manque doxygne.
Ces symptmes sont souvent rvls ou exacerbs par une pathologie infectieuse telle que la bronchiolite, et/ou avec lassociation dun reflux gastro-sophagien plus ou moins svre.
Les mutations du gne de la protine C du surfactant sont presque toujours observes ltat htrozygote. La mutation la plus frquemment observe est la mutation p.Ile173Thr (I73T). Elle peut apparatre chez une personne dont aucun des parents n'est porteur du gne mut (= mutation "de novo") ou tre transmise par l'un des deux parents (dans 50 % des cas environ), lui-mme porteur de la mutation (= mutation hrite). Dans ce cas lun des parents est porteur dun gne dit dominant et peut avoir des degrs variables des manifestations de la maladie.
Mutations du gne de la protine NKX2-1 ou TTF1 du surfactant
La mutation du gne NKX2-1 est associe un tableau regroupant, de faon parfois incomplte:
des symptmes thyrodiens (hypothyrodie parfois modre),
des troubles neurologiques caractriss par une hypotonie en priode nonatale puis une chore bnigne ( mouvements anormaux).
des symptmes respiratoires modrs dans les premires semaines de vie.
Les mutations du gne de la protine NKX2-1 du surfactant sont observes ltat htrozygote.
Dficit en protine ABCA3 du surfactant
Comme pour la protine B du surfactant, le diagnostic du dficit en protines ABCA3 est suspect dans les cas de dtresse respiratoire persistante (malgr un traitement habituel) du nouveau-n terme. Plus rcemment, ont t dcrites des formes de lenfant et de ladolescent avec des symptmes similaires ceux observs dans les mutations de la protine C.
Les mutations du gne ABCA3 sont observes ltat homozygote.
Quand chercherune pathologie du surfactant ?
Le diagnostic en fonction des signes cliniques est rsum dans le tableau ci-dessous:
Dtresse respiratoire Nonatale Dficit en protine B
Dficit en ABCA3
Mutation du gne codant la protine C
Mutation du gne codant TTF-1 (NKX2-1)
Protinose alvolaire
Dtresse respiratoire dapparition progressive dans les premiers mois de vie
Mutation du gne codant la protine C
Dficit en ABCA3
Protinose alvolaire
Pneumopathie interstitielleMutation du gne codant la protine C
Dficit en ABCA3
Protinose alvolaire
.
Dtresse respiratoire nonatale
La survenue dune maladie respiratoire nonatale inexplique et/ou anormalement svre chez un enfant terme est la situation la plus classique mais galement la plus svre associe des mutations des protines du surfactant, qui doit faire avant tout rechercher une mutation de la protine B du surfactant ou de la protine ABCA3 ADDIN EN.CITE Flamein20113665366517Flamein, F.Riffault, L.Muselet-Charlier, C.Pernelle, J.Feldmann, D.Jonard, L.Durand-Schneider, A. M.Coulomb, A.Maurice, M.Nogee, L. M.Inagaki, N.Amselem, S.Dubus, J. C.Rigourd, V.Bremont, F.Marguet, C.Brouard, J.de Blic, J.Clement, A.Epaud, R.Guillot, L.Inserm U938, UPMC, Univ Paris 6, France.Molecular and Cellular Characteristics of ABCA3 Mutations Associated with Diffuse Parenchymal Lung Diseases in ChildrenHum Mol GenetHum Mol Genet2011Nov 722068586http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=22068586 .
La prsence de signe dhypotonie mais surtout une hypothyrodie orientera vers une mutation du gne codant NKX2-1.
Maladie respiratoire dapparition progressive dans les premiers mois de vie
Lapparition brutale puis progressive dune insuffisance respiratoire dans les premiers mois de vie ou parfois plus tardivement est la prsentation typique de la maladie associe la mutation du gne codant la protine C. Elle est souvent rvle par une pathologie virale intercurrente comme la bronchiolite due au virus respiratoire syncytial (VRS). De plus lassociation avec un reflux gastro-sophagien parfois svre et/ou des troubles de la motricit digestive, est bien que non spcifique, trs vocatrice.
La protinose alvolaire est galement recherche sur des enfants le plus souvent originaires de lle de la Runion, o dans la moiti des cas les troubles apparaissent avant lge de trois mois avec une polypne et des signes de dtresse respiratoire.
Pneumopathie interstitielle ou Pneumonie infiltrante diffuse
La dcouverte dune pathologie du surfactant chez un enfant plus g avec une pneumopathie interstitielle est moins frquente mais probablement sous-estime. La rvlation est parfois brutale ou faite loccasion dune radio systmatique. Il nest pas rare dans ce contexte de retrouver des symptmes digestifs dans la petite enfance responsable dune mauvaise croissance.
Une mutation du gne codant la protine C du surfactant est rechercher dans un premier temps. On recherchera secondairement un dficit en protine ABCA3.
Histoire familiale
Dans tous ces cas la recherche dune histoire familiale est essentielle. Elle doit tre effectue de faon minutieuse (arbre gnalogique) devant toute maladie respiratoire inexplique la naissance ou en cas de dcouverte dune pneumopathie interstitielle inexplique. Elle permet dorienter le diagnostic et les tudes gntiques.
Une transmission autosomique dominante (o par exemple: le grand-pre, la mre et la fille sont malades) fera rechercher une mutation des gnes codant la protine C du surfactant ou NKX2-1.
Alors quune transmission autosomique rcessive (dans une mme famille plusieurs enfants atteints par lunion de leurs parents porteurs sains) orientera plutt vers une mutation du gne codant les protines SP-B ou ABCA3.
Comment fait-on le diagnostic des maladies du surfactant?
Imagerie Thoracique
Le scanner thoracique haute rsolution est loutil diagnostique essentiel dans les maladies du surfactant. Il est effectu parfois aprs une sdation lgre et permet de mettre en vidence les signes les plus frquemment retrouvs dans les maladies du surfactant comme des images en verre dpoli et des images kystiques. Nanmoins, cet examen est parfois difficile effectuer chez le nourrisson et doit tre techniquement irrprochable pour tre bien interprt.
A: Scanner thoracique dun enfant prsentant la mutation htrozygote I73T de SFTPC,
B: Scanner thoracique dun enfant prsentant une mutation htrozygote de NKX2-1,
C: Scanner thoracique dun enfant prsentant une mutation homozygote dABCA3.
N.B.: Flches vides: image kystique / Flches pleines: verre dpoli
La fibroscopie bronchique et le lavage bronchoalvolaire
Le lavage bronchoalvolaire fait partie intgrante du bilan diagnostique des pathologies interstitielles de lenfant. Il est effectu par fibroscopie bronchique et le plus souvent chez un enfant endormi. Il consiste passer une petite camra souple par le nez puis de la faire descendre dans les bronches principales. Le srum physiologique inject sera ensuite recueilli et permettra dobtenir une estimation des cellules et des protines prsentes dans lalvole.
Histologie
La biopsie pulmonaire peut tre galement utile surtout lorsque les tudes gntiques nont pas t contributives. Cet examen est ralis par un chirurgien par thoracotomie (geste chirurgical avec une incision) ou par thoracoscopie (sans ouverture du thorax, en ralisant des incisions minimales par lesquelles sont introduites une camra et des instruments). Il sensuit une tude en microscopie lectronique car elle permet de rechercher des anomalies des corps lamellaires qui sont observs dans le dficit en ABCA3 ADDIN EN.CITE Flamein20113665366517Flamein, F.Riffault, L.Muselet-Charlier, C.Pernelle, J.Feldmann, D.Jonard, L.Durand-Schneider, A. M.Coulomb, A.Maurice, M.Nogee, L. M.Inagaki, N.Amselem, S.Dubus, J. C.Rigourd, V.Bremont, F.Marguet, C.Brouard, J.de Blic, J.Clement, A.Epaud, R.Guillot, L.Inserm U938, UPMC, Univ Paris 6, France.Molecular and Cellular Characteristics of ABCA3 Mutations Associated with Diffuse Parenchymal Lung Diseases in ChildrenHum Mol GenetHum Mol Genet2011Nov 722068586http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=22068586 .
Gntique
Ltude gntique va permettre dans la majorit des cas daffirmer le diagnostic de pathologie hrditaire du surfactant. Elle est maintenant effectue en routine pour les gnes codants les protines B et C du surfactant ainsi que les protines NKX2-1 et ABCA3. Le squenage dABCA3 est plus complexe du fait de la longueur du gne (30 exons squencer). Le diagnostic est simple et sans ambigut pour les mutations frquentes (121ins2 pour SFTPB, I73T pour SFTPC et E292V pour ABCA3). La relation entre la mutation et le phnotype clinique est parfois moins vidente et peut ncessiter une confirmation par des tudes fonctionelles complmentaires effectues dans des laboratoires de recherche.
Prise en charge thrapeutique
Le pronostic du dficit en SP-B et des formes nonatales svres en ABCA3 est, dans la grande majorit des cas, rapidement dfavorable malgr la ventilation assiste, le recours aux surfactants exognes et/ou la circulation extracorporelle. La transplantation pulmonaire est trs difficilement ralisable cet ge.
La particularit des pathologies interstitielles de lenfant tient ce quelles surviennent dans un poumon en plein dveloppement alvolaire (en pratique jusqu 3 ou 4 ans). Une prise en charge prcoce a pour but de limiter au maximum dans les premires annes de vie de lenfant, le retentissement de la maladie sur la croissance du poumon.
Le traitement des pathologies du surfactant est encore actuellement centr sur lutilisation danti-inflammatoires, principalement les corticodes. Bien, que les mcanismes expliquants leur efficacit ne soient pas encore totalement lucids, les bolus de corticodes sont utiliss en premire. Ils permettent, en effet, de limiter les effets secondaires dune utilisation journalire et prolonge des corticodes. En cas defficacit partielle, la corticothrapie orale est parfois ajoute initialement entre les cures puis progressivement arrtes.
Lhydroxychloroquine est galement utilise avec succs parfois seule ou en association avec les corticodes.
Enfin, plus rcemment leffet anti-inflammatoire des macrolides et notamment de lazithromycine mis en vidence dans la mucoviscidose, ont conduit utiliser cet antibiotique chez des patients prsentants une pathologie interstitielle associe une anomalie du mtabolisme du surfactant.
Notons que la prise en charge nutritionnelle est essentielle chez des enfants qui ont un travail respiratoire augment et demandant une consommation dnergie plus important, alors que les apports caloriques sont le plus souvent diminus du fait des difficults respiratoires. Une nutrition continue par sonde ou par la mise en place dune gastrostomie est parfois ncessaire. Le reflux gastro-sophagien frquemment associ vient aggraver la symptomatologie respiratoire et doit tre galement trait rapidement.
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